毛果芸香碱治疗精神药物所致口干的临床对照研究
作者：王祖承 沈晓玲 徐鹤定
单位：王祖承 沈晓玲 徐鹤定(上海市精神卫生中心 200030)
关键词：毛果芸香碱；瑞尔欣；安慰剂；精神药物；口干
药物流行病学杂志000202 摘 要 目的： 了解国产毛果芸香碱(瑞尔欣)治疗精神药物所致口干的疗效和不良反应。 方法： 精神药物所致口干75例， 前60例病人分为两组， 每组男女病人各15例， 采用随机双盲对照方法分别给予毛果芸香碱(2.5 mg/片)或外形相同的安慰剂(淀粉)2片， 口服tid， 连用28 d。 另15例病人同样方法予毛果芸香碱开放治疗。 结果： 毛果芸香碱总有效率为77.8%， 安慰剂组自然有效率为26.7%； 组间比较， P<0.01。 不良反应有窦缓， 出汗， 流泪和视物模糊。 结论： 本药对精神药物所致口干安全有效。
A Controlled Clinical Study of Pilocarpine Nitrate in the Treatment of Dry Mouth Caused by Psychotropic Drugs
, http://www.100md.com
Wang Zucheng,Shen Xiaoling,Xu Heding
Shanghai Mental Health Center,Shanghai 200030,P.R.China
ABSTRACT To evaluate the efficacy and safety of pilocarpine nitrate in the treatment of d ry mouth resulting from psychotropic drugs were studied.60 patients were divided into two groups, with each group having 15 male patients and 15 female patients .By using the double-blind controlled method,patients were randomly assigned to treatment group taking either 2 tablets of pilocarpine nitrate(2.5 mg/table t) or control group receiving 2 tablets of placeboes.The pilocarpine tablet and placebos were orally given,with a dosage of 3 times a day for 28 days.The placeb oes were of the appearance similar to that of pilocarpine nitrate.The rest 15 pa tients were enrolled in the open trial by using the same method.Results showde t hat there was a statistically significant difference between two groups (P< 0.01)，with a totl effective rate of 77.8% in pilocarpine nitrate-treat ed group and the natural effective rate of 26.7% in placebo-treated group.T he side effects of pilocarpine nitrate included sinus bradycardia, sweating, lac rimation and blurred vision.Our study showed that pilocarpine nitrate is effecti ve and safe in the treatment of dry mouth caused by psychotropic drugs.
, 百拇医药
KEY WORDS Pilocarpine nitrate; Placebo; Psychotropic drug; Dry mouth
精神药物因其阻断M胆碱能受体作用引起口干， 这在临床上颇为常见， 且缺乏有效的治疗手段， 影响了病人服药的依从性。 国内仅对茴三硫治疗药物性口干有过报道[1～3]。 毛果芸香碱为M胆碱能受体激动剂， 作用于副交感神经节后纤维支配效应器的M受体， 产生拟胆碱作用， 使内脏平滑肌收缩， 心跳减慢， 外周血管扩张， 血压下降， 瞳孔缩小， 尤其对腺体分泌的兴奋作用较强， 促使唾液腺、 汗腺和泪腺等腺体分泌导致流涎、 出汗和流泪等， 能缓解精神药物阻断M胆碱能受体作用引起的口干。 毛果芸香碱为美国MGI公司研制开发的治疗口腔干燥症新药， 国外报道有效[4]。 1994年美国食品药品管理局(FDA)批准上市。 我们于1997年12月～1998年5月临床试用国产毛果芸香碱， 观察其对精神药物所致口干的疗效和不良反应。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 病例选择
所选病例全部为在上海精神卫生中心住院期间使用精神药物引起口干的合作病人， 男女病人共75例， 年龄18～65岁。 排除标准： ① 使用氯氮平及其它拟胆碱药物或治疗口干药物者； ② 一般情况太差， 有严重躯体疾病者； ③ 有肝肾功能严重损害者； ④ 有严重心血管疾病者； ⑤ 有哮喘及阻塞性肺气肿者； ⑥ 青光眼患者及有视网膜脱离史者； ⑦ 妊娠及哺乳期妇女； ⑧ 糖尿病患者。
1.2 给药方法
60例病人随机分组， 双盲对照。 病人分为治疗组和对照组两组， 分别给予由医院药剂科事先分类和编号由吉林新星药业有限公司提供的毛果芸香碱和相同外形的安慰剂， 2片， 口服， tid， 连续服药28 d。 15例病人开始给予毛果芸香碱， 2片， 口服， tid， 连续服药28 d。 服药期间精神药物、 抗胆碱能药物及其剂量不变。
, 百拇医药
1.3 观察方法
第1天检查病人3次， 以后每天检查病人1次， 询问临床症状和不适反应。 记录服药前第1次服药后45 min， 90 min和180 min及服药后14 d和28 d的唾液分泌量、 口干自觉症状。 同时记录不良反应如出汗、 泪液增加、 腹泻、 心悸、 尿频和视力改变等情况。 记录服药前及服药后14 d和28 d的血常规、 尿常规、 肝肾功能、 心电图、 血压和心率等各方面的变化。
唾液分泌量的测定取脱脂棉球(0.50±0.15 g)用天平称其重量后， 置于患者舌下1 min取出， 再用天平称其重量， 计算出唾液分泌量。
1.4 疗效评定标准
无效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值小于20%； 有效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值为20%～40%； 显效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值大于40%。
, 百拇医药
1.5 统计学方法
t检验 方差分析。
2 结 果
2.1 服药前后唾液分泌量的变化
第1次服药后45 min，治疗组唾液分泌量即有较明显增加，与服药前相比，疗效有显著差异(P<0.05)。至90 min，唾液分泌量达到一个较高峰，180 min后略有下降，与服药前相比，疗效均有非常显著差异(P<0.01)。连续服药14 d在服药后90 min测得的唾液分泌量与第1次服药后90 min所测值相比，虽然唾液分泌量有所增加，但无显著差异(P>0.05)。连续服药28 d，服药后90 min测得的唾液分泌量与第1次服药后90 min测得的唾液分泌量相比有显著差异(P<0.05)。对照组服药后各时间段的唾液分泌量与治疗前相比，差别不显著(P>0.05)。见表1。
, 百拇医药
表1 服药前后唾液分泌量的变化(mg/min) 组 别
疗前
45 min
90 min
180 min
14 d
28 d
对照组
223.10d
±18.75
222.83a
±18.47
, http://www.100md.com
223.30a
±18.52
222.31a
±19.32
234.20a
±34.63
237.83a
±41.10
治疗组
(双盲法30例)
228.50
, http://www.100md.com
±23.2
262.96b
±33.69
298.81c
±45.13
291.90c
±45.62
319.57a
±55.62
330.00b
±60.98
, 百拇医药
治疗组
(合并45例)
228.69
±24.43
261.96b
±33.62
298.13c
±48.02
293.96c
±47.36
321.36a
, http://www.100md.com
±57.80
334.09b
±63.69
服药前与第1次服药后各时间段自身对比t检验： a P>0.05， b P<0.05， c P<0.01； 服药14 d和28 d与第1次服药的90 min比较a P>0.05， b P<0.05； 与对照组比较， 组间t检验d P>0.052.2 毛果芸香碱治疗口干的疗效
治疗组45例病人中， 连续服药14 d显效27例， 有效6例， 总有效率73.3%， 无效率为26.7%； 服药28 d显效29例， 有效6例， 总有效率77.8%， 无效率22.2%。 对照组30例病人中， 连续服药14 d自然显效2例， 自然有效4例， 自然总有效率为20%； 服药28 d自然显效3例， 自然有效5例， 自然总有效率26.7%。 14 d和28 d的治疗组与对照组总有效率经χ2检验， P<0.01， 差异非常显著。 见表2。
, 百拇医药
表2 毛果芸香碱对口干患者唾液分泌量的影响 组 别
例 数
服药后14 d
服药后28 d
显效(%)
有效(%)
无效(%)
总有效(%)
显效(%)
有效(%)
无效(%)
总有效(%)
, 百拇医药
对照组
30
2(6.7)
4(13.3)
24(80)
60(20)
30(10)
5(16.7)
22(73.3)
8(26.7)
治疗组(双盲)
30
17(56.7)
, 百拇医药
4(13.3)
9(30)
21(70)
18(60)
4(13.3)
8(26.7)
22(73.3)
治疗组(合并)
45
27(60)
6(13.3)
12(26.7)
, 百拇医药
33(73.3)
29(64.4)
6(13.3)
10(22.2)
35(77.8)
2.3 不良反应
口服毛果芸香碱过程中1例病人出现窦缓(心率50～60次/min)，1例严重出汗，2例轻度出汗，1例泪液增多，1例视物模糊，停药后消失。无血常规、尿常规、肝功能、肾功能及血压等方面的异常改变。
3 讨 论
本研究中病人服用毛果芸香碱后45 min测得的唾液分泌量与服药前比较有显著差异(P<0.05)， 服药后90 min与180 min测得的唾液分泌量与服药前比较有非常显著差异(P<0.01)； 180 min值较90 min值略有下降， 提示90 min已达峰， 维持至180 min前后峰值开始下降。 这同文献报道服药后能较快起效达峰， 并在达峰后维持1～2 h相一致[5]。 病人连续服药28 d治疗口干的总有效率达77.8%， 与国外报告的74%[6]基本一致， 说明该药治疗口腔干燥有效。 Rieke等用毛果芸香碱和安慰剂对369例口腔干燥症病人进行了12周的双盲对照研究， 亦证明了该药的有效性[7]。 其治疗组病人的副作用表现有恶心、 尿频、 头昏、 腹泻、 流涕、 疲劳感等， 以轻微出汗为常见[5，7]。 本研究中仅3例病人有出汗， 1例视物模糊， 另有1例窦缓， 1例泪液增加， 无尿频、 腹泻、 恶心、 头昏、 流涕等症状， 这可能同病例来源有关。 本试验中病例全部是服用精神药物由其抗胆碱能作用引起的口干， 不同于Rieke报道的由放射治疗头颈部肿瘤破坏了唾液腺所致口干。 另一方面， 本研究样品较小， 药物剂量亦不大， 持续用药时间不长。 可以扩大样本， 或对一些无效病人增加剂量， 延长持续服药时间做进一步试验。
, 百拇医药
参考文献
1，吉中孚， 李 道， 林瑞明， 等. 茴三硫治疗药物性口干症. 新药与临床， 1994， 13(4)：205～207
2，曾昭祥， 刘 琳， 李志成， 等. 茴三硫治疗抗抑郁剂引起的口干. 新药与临床， 1994， 13(5)：286
3，刘连启， 刘贤臣， 郭传琴， 等. 舒雅乐治疗精神药物引起口干的双盲对照研究. 临床精神医学杂志， 1995， 5(4)：227～228
4，Jacobs CD, Vander Pas M. A multicenter maintenance study of oral pilocarpine tablets for radiation-induced xerostomia. Oncology Huntingt, 1976, 10(3 suppl):16～20
, 百拇医药
5，Wiseman LR, Faulds D. Oral Pilocarpine: A review of its pharmacological properties and clinical potential in xerostomia. Drugs, 1995, 49(1):144
6，Hamlar DD, Schuller DE, Gahbauer RA, et al. Determination of the efficacy of topical oral pilocarpine for postirradiation xerostomia in patients with head and neck carcinoma. Laryngoscope, 1996, 106(8):974
7，Rieke JW, Hafermann MD, Johnson JT, et al. Oral pilocarpine for radiation-induced xerostomia: integrated efficacy and safety results from two prospective randomized clinical trials. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1995, 31(3):665
(1999-07-23收稿 2000-02-04修回), 百拇医药
单位：王祖承 沈晓玲 徐鹤定(上海市精神卫生中心 200030)
关键词：毛果芸香碱；瑞尔欣；安慰剂；精神药物；口干
药物流行病学杂志000202 摘 要 目的： 了解国产毛果芸香碱(瑞尔欣)治疗精神药物所致口干的疗效和不良反应。 方法： 精神药物所致口干75例， 前60例病人分为两组， 每组男女病人各15例， 采用随机双盲对照方法分别给予毛果芸香碱(2.5 mg/片)或外形相同的安慰剂(淀粉)2片， 口服tid， 连用28 d。 另15例病人同样方法予毛果芸香碱开放治疗。 结果： 毛果芸香碱总有效率为77.8%， 安慰剂组自然有效率为26.7%； 组间比较， P<0.01。 不良反应有窦缓， 出汗， 流泪和视物模糊。 结论： 本药对精神药物所致口干安全有效。
A Controlled Clinical Study of Pilocarpine Nitrate in the Treatment of Dry Mouth Caused by Psychotropic Drugs
, http://www.100md.com
Wang Zucheng,Shen Xiaoling,Xu Heding
Shanghai Mental Health Center,Shanghai 200030,P.R.China
ABSTRACT To evaluate the efficacy and safety of pilocarpine nitrate in the treatment of d ry mouth resulting from psychotropic drugs were studied.60 patients were divided into two groups, with each group having 15 male patients and 15 female patients .By using the double-blind controlled method,patients were randomly assigned to treatment group taking either 2 tablets of pilocarpine nitrate(2.5 mg/table t) or control group receiving 2 tablets of placeboes.The pilocarpine tablet and placebos were orally given,with a dosage of 3 times a day for 28 days.The placeb oes were of the appearance similar to that of pilocarpine nitrate.The rest 15 pa tients were enrolled in the open trial by using the same method.Results showde t hat there was a statistically significant difference between two groups (P< 0.01)，with a totl effective rate of 77.8% in pilocarpine nitrate-treat ed group and the natural effective rate of 26.7% in placebo-treated group.T he side effects of pilocarpine nitrate included sinus bradycardia, sweating, lac rimation and blurred vision.Our study showed that pilocarpine nitrate is effecti ve and safe in the treatment of dry mouth caused by psychotropic drugs.
, 百拇医药
KEY WORDS Pilocarpine nitrate; Placebo; Psychotropic drug; Dry mouth
精神药物因其阻断M胆碱能受体作用引起口干， 这在临床上颇为常见， 且缺乏有效的治疗手段， 影响了病人服药的依从性。 国内仅对茴三硫治疗药物性口干有过报道[1～3]。 毛果芸香碱为M胆碱能受体激动剂， 作用于副交感神经节后纤维支配效应器的M受体， 产生拟胆碱作用， 使内脏平滑肌收缩， 心跳减慢， 外周血管扩张， 血压下降， 瞳孔缩小， 尤其对腺体分泌的兴奋作用较强， 促使唾液腺、 汗腺和泪腺等腺体分泌导致流涎、 出汗和流泪等， 能缓解精神药物阻断M胆碱能受体作用引起的口干。 毛果芸香碱为美国MGI公司研制开发的治疗口腔干燥症新药， 国外报道有效[4]。 1994年美国食品药品管理局(FDA)批准上市。 我们于1997年12月～1998年5月临床试用国产毛果芸香碱， 观察其对精神药物所致口干的疗效和不良反应。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 病例选择
所选病例全部为在上海精神卫生中心住院期间使用精神药物引起口干的合作病人， 男女病人共75例， 年龄18～65岁。 排除标准： ① 使用氯氮平及其它拟胆碱药物或治疗口干药物者； ② 一般情况太差， 有严重躯体疾病者； ③ 有肝肾功能严重损害者； ④ 有严重心血管疾病者； ⑤ 有哮喘及阻塞性肺气肿者； ⑥ 青光眼患者及有视网膜脱离史者； ⑦ 妊娠及哺乳期妇女； ⑧ 糖尿病患者。
1.2 给药方法
60例病人随机分组， 双盲对照。 病人分为治疗组和对照组两组， 分别给予由医院药剂科事先分类和编号由吉林新星药业有限公司提供的毛果芸香碱和相同外形的安慰剂， 2片， 口服， tid， 连续服药28 d。 15例病人开始给予毛果芸香碱， 2片， 口服， tid， 连续服药28 d。 服药期间精神药物、 抗胆碱能药物及其剂量不变。
, 百拇医药
1.3 观察方法
第1天检查病人3次， 以后每天检查病人1次， 询问临床症状和不适反应。 记录服药前第1次服药后45 min， 90 min和180 min及服药后14 d和28 d的唾液分泌量、 口干自觉症状。 同时记录不良反应如出汗、 泪液增加、 腹泻、 心悸、 尿频和视力改变等情况。 记录服药前及服药后14 d和28 d的血常规、 尿常规、 肝肾功能、 心电图、 血压和心率等各方面的变化。
唾液分泌量的测定取脱脂棉球(0.50±0.15 g)用天平称其重量后， 置于患者舌下1 min取出， 再用天平称其重量， 计算出唾液分泌量。
1.4 疗效评定标准
无效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值小于20%； 有效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值为20%～40%； 显效： 与服药前相比， 服药后唾液分泌量增加值大于40%。
, 百拇医药
1.5 统计学方法
t检验 方差分析。
2 结 果
2.1 服药前后唾液分泌量的变化
第1次服药后45 min，治疗组唾液分泌量即有较明显增加，与服药前相比，疗效有显著差异(P<0.05)。至90 min，唾液分泌量达到一个较高峰，180 min后略有下降，与服药前相比，疗效均有非常显著差异(P<0.01)。连续服药14 d在服药后90 min测得的唾液分泌量与第1次服药后90 min所测值相比，虽然唾液分泌量有所增加，但无显著差异(P>0.05)。连续服药28 d，服药后90 min测得的唾液分泌量与第1次服药后90 min测得的唾液分泌量相比有显著差异(P<0.05)。对照组服药后各时间段的唾液分泌量与治疗前相比，差别不显著(P>0.05)。见表1。
, 百拇医药
表1 服药前后唾液分泌量的变化(mg/min) 组 别
疗前
45 min
90 min
180 min
14 d
28 d
对照组
223.10d
±18.75
222.83a
±18.47
, http://www.100md.com
223.30a
±18.52
222.31a
±19.32
234.20a
±34.63
237.83a
±41.10
治疗组
(双盲法30例)
228.50
, http://www.100md.com
±23.2
262.96b
±33.69
298.81c
±45.13
291.90c
±45.62
319.57a
±55.62
330.00b
±60.98
, 百拇医药
治疗组
(合并45例)
228.69
±24.43
261.96b
±33.62
298.13c
±48.02
293.96c
±47.36
321.36a
, http://www.100md.com
±57.80
334.09b
±63.69
服药前与第1次服药后各时间段自身对比t检验： a P>0.05， b P<0.05， c P<0.01； 服药14 d和28 d与第1次服药的90 min比较a P>0.05， b P<0.05； 与对照组比较， 组间t检验d P>0.052.2 毛果芸香碱治疗口干的疗效
治疗组45例病人中， 连续服药14 d显效27例， 有效6例， 总有效率73.3%， 无效率为26.7%； 服药28 d显效29例， 有效6例， 总有效率77.8%， 无效率22.2%。 对照组30例病人中， 连续服药14 d自然显效2例， 自然有效4例， 自然总有效率为20%； 服药28 d自然显效3例， 自然有效5例， 自然总有效率26.7%。 14 d和28 d的治疗组与对照组总有效率经χ2检验， P<0.01， 差异非常显著。 见表2。
, 百拇医药
表2 毛果芸香碱对口干患者唾液分泌量的影响 组 别
例 数
服药后14 d
服药后28 d
显效(%)
有效(%)
无效(%)
总有效(%)
显效(%)
有效(%)
无效(%)
总有效(%)
, 百拇医药
对照组
30
2(6.7)
4(13.3)
24(80)
60(20)
30(10)
5(16.7)
22(73.3)
8(26.7)
治疗组(双盲)
30
17(56.7)
, 百拇医药
4(13.3)
9(30)
21(70)
18(60)
4(13.3)
8(26.7)
22(73.3)
治疗组(合并)
45
27(60)
6(13.3)
12(26.7)
, 百拇医药
33(73.3)
29(64.4)
6(13.3)
10(22.2)
35(77.8)
2.3 不良反应
口服毛果芸香碱过程中1例病人出现窦缓(心率50～60次/min)，1例严重出汗，2例轻度出汗，1例泪液增多，1例视物模糊，停药后消失。无血常规、尿常规、肝功能、肾功能及血压等方面的异常改变。
3 讨 论
本研究中病人服用毛果芸香碱后45 min测得的唾液分泌量与服药前比较有显著差异(P<0.05)， 服药后90 min与180 min测得的唾液分泌量与服药前比较有非常显著差异(P<0.01)； 180 min值较90 min值略有下降， 提示90 min已达峰， 维持至180 min前后峰值开始下降。 这同文献报道服药后能较快起效达峰， 并在达峰后维持1～2 h相一致[5]。 病人连续服药28 d治疗口干的总有效率达77.8%， 与国外报告的74%[6]基本一致， 说明该药治疗口腔干燥有效。 Rieke等用毛果芸香碱和安慰剂对369例口腔干燥症病人进行了12周的双盲对照研究， 亦证明了该药的有效性[7]。 其治疗组病人的副作用表现有恶心、 尿频、 头昏、 腹泻、 流涕、 疲劳感等， 以轻微出汗为常见[5，7]。 本研究中仅3例病人有出汗， 1例视物模糊， 另有1例窦缓， 1例泪液增加， 无尿频、 腹泻、 恶心、 头昏、 流涕等症状， 这可能同病例来源有关。 本试验中病例全部是服用精神药物由其抗胆碱能作用引起的口干， 不同于Rieke报道的由放射治疗头颈部肿瘤破坏了唾液腺所致口干。 另一方面， 本研究样品较小， 药物剂量亦不大， 持续用药时间不长。 可以扩大样本， 或对一些无效病人增加剂量， 延长持续服药时间做进一步试验。
, 百拇医药
参考文献
1，吉中孚， 李 道， 林瑞明， 等. 茴三硫治疗药物性口干症. 新药与临床， 1994， 13(4)：205～207
2，曾昭祥， 刘 琳， 李志成， 等. 茴三硫治疗抗抑郁剂引起的口干. 新药与临床， 1994， 13(5)：286
3，刘连启， 刘贤臣， 郭传琴， 等. 舒雅乐治疗精神药物引起口干的双盲对照研究. 临床精神医学杂志， 1995， 5(4)：227～228
4，Jacobs CD, Vander Pas M. A multicenter maintenance study of oral pilocarpine tablets for radiation-induced xerostomia. Oncology Huntingt, 1976, 10(3 suppl):16～20
, 百拇医药
5，Wiseman LR, Faulds D. Oral Pilocarpine: A review of its pharmacological properties and clinical potential in xerostomia. Drugs, 1995, 49(1):144
6，Hamlar DD, Schuller DE, Gahbauer RA, et al. Determination of the efficacy of topical oral pilocarpine for postirradiation xerostomia in patients with head and neck carcinoma. Laryngoscope, 1996, 106(8):974
7，Rieke JW, Hafermann MD, Johnson JT, et al. Oral pilocarpine for radiation-induced xerostomia: integrated efficacy and safety results from two prospective randomized clinical trials. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1995, 31(3):665
(1999-07-23收稿 2000-02-04修回), 百拇医药
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